来源：Mone,F.,etal.CongenitalheartdiseaseandtheDiagnosticyieldwithExomesequencing(CODEStudy):prospectivecohortstudyandsystematicreview.UltrasoundinObstetricsGynecology.doi:10./uog..
整理：出生缺陷咨询工作站
日期：年4月24日
目的先天性心脏病(CHD)可累及1%的活产儿，与围生期并发症和死亡高风险有关。在产前诊断病例中，有2/3为孤立性CHD，有1/3合并心外畸形(ECAs)。明确产前CHD的潜在遗传学病因有助于进行产前管理，改善产后结局以及在本次及后续妊娠为父母提供咨询。产前CHD合并非整倍体者占28-45%，其中98%有至少一种心外畸形。合并拷贝数变异(CNV)者占2-25%，合并单基因疾病者约占5%。
外显子测序(WES)的出现使致病性变异检出率进一步提高，但少有研究探讨WES和染色体微阵列分析(CMA)/常规核型分析对产前诊断CHD的遗传学异常检出率。因此本文旨在比较产前外显子测序(WES)和染色体微阵列分析(CMA)/常规核型分析对产前诊断(i)先天性心脏病(CHD)、(ii)孤立性CHD、(iii)合并其他器官受累的CHD以及(iv)不同CHD表型的检出率。
方法本前瞻性队列研究纳入个核心家系(患儿及其父母，Trios)，因产前发现CHD而在CMA/核型分析后进行ES。检索文献数据库进行系统评价。纳入标准：(i)3例；(ii)产前表型是唯一的检测指征；(iii)CMA/核型分析结果阴性。ES阳性结果指“可能致病性”和“致病性”变异，和表型之间存在因果关系，不包括VUS和意外发现。
结果I.本队列研究纳入例CHD，包括61.9%(n=)的孤立性CHD和38.1%(n=75)非孤立性CHD。
（1）WES的致病性变异检出率：(i)CHD为12.7%(n=25/)；(ii)孤立性CHD为11.5%(n=14/)；(iii)非孤立性CHD为14.7%(n=11/75)(p=0.81)。
（2）对于发现有致病性变异的非孤立性CHD，最常合并的心外畸形为生长异常、神经系统和面部畸形(45.5%n=5/11)。
II.系统评价纳入18项研究，共例CHD。
（1）结果显示WES对CHD、孤立性CHD和非孤立性CHD的致病变异检出率分别为21%(95%CI,15-27%)、11%(95%CI,7-15%)和37%(95%CI,18%-56%)。对20例的研究进行亚组分析，无显著差异。
（2）在发现致病变异的非孤立性CHD中，最常合并的心外畸形为泌尿生殖系统畸形(44.2%,n=23/52)。
（3）最常合并致病性变异的CHD表型为异常分流(41%;95%CI,19-63%)和右心畸形(26%;95%CI,9-43%)。其他表型如复杂畸形(23%;95%CI,9-36%)和左心梗阻性病变(18%;95%CI,0-35%)，致病性变异相对少见。
（4）致病性变异占所有WES阳性结果的86.5%(n=96/)，多为常染色体显性遗传病致病基因的新发变异(68/96;70.8%)。
（5）常见单基因综合征包括Kabuki综合征(n=19/96;19.8%)、CHARGE综合征(n=8/96;8.3%)、努南综合征(n=6/96;6.3%)以及原发性纤毛运动障碍(n=6/96;6.3%)。在合并非孤立性CHD的一系列综合征中，有54.1%在产前只能发现孤立性CHD。
结论本研究发现产前WES可明显提高产前先天性心脏病的致病性变异检出率，尤其是异常分流心脏病和非孤立性CHD。致病性变异大多是单基因病致病基因的新发变异，以Kabuki和CHARGE综合征的相关变异最为常见。
在利用WES进行产前CHD评估的过程中，所遇到的问题包括：(i)超声表型信息有限；(ii)不确定应该使用靶向panel还是WES；(iii)CHD是一类高异质性疾病，与多个基因以及多种因素有关，基因组检测无法完全揭示；(iv)WES在孕妇人群中使用能否及时报告结果存在争议。
WES在CHD中的临床应用不仅取决于针对相关表型的靶向检测，还依赖于基因组实验室能否进行可靠的生物信息学分析以及临床多学科团队对致病性变异的详细评估。检测前咨询时必须准确、清楚、全面，特别需要注意伦理问题。如果不能提供可靠的致病性变异生物信息学分析以及临床筛查，则不应提供产前ES或将其用于临床。
尽管产前WES有助于产前先天性心脏病的遗传学评估，但其常规应用仍需要基于生物信息学、临床和伦理方面的支持。外显子测序在非孤立性CHD的致病性变异检出率比孤立性CHD高。尽管如此，如果发现孤立性CHD，也可以考虑进行WES。
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