刘湘源教授复发性免疫相关不良妊娠的诊 - 子宫颈妊娠治疗专科医院

TUhjnbcbe - 2021/1/8 2:38:00

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刘湘源教授

复发性免疫相关不良妊娠的

诊治进展及思考

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一、复发性免疫相关不良妊娠

1.1定义复发性免疫相关不良妊娠包括有明确风湿免疫病或无明确风湿免疫病(同种免疫)合并反复（≥2次）出现的不良妊娠。免疫因素引起的不良妊娠，通常与其他因素同时存在，无法排除引起不良妊娠的其他原因。1.2复发性不良妊娠是免疫相关的症状目前，临床上已被认识到的免疫相关症状包括关节炎(痛)、雷诺现象、口眼干燥；肌痛和肌无力；脱发、光过敏和口腔溃疡；白细胞减少,贫血,血小板减少；复发性眼色素膜炎、口腔和外阴溃疡；皮疹；浆膜炎；多系统受损等。还有未被认识到免疫相关的症状：易发湿疹、易腹泻、过敏体质、手足冰凉等。复发性不良妊娠也应列为风湿病表现之一。1.3复发性不良妊娠与免疫相关的化验指标如果复发性不良妊娠患者出现以下指标，往往提示与免疫相关：自身抗体(抗核抗体谱，抗磷脂抗体谱，抗甲状腺抗体和抗生殖抗体等)阳性；封闭抗体阴性,与配偶HLA的组织相容性高；免疫球蛋白多克隆增高和补体降低；淋巴细胞亚群（外周血CD56+CD16+NK细胞比例18%）和B细胞比例(12%)增高；Th1/Th2平衡失调（TNF-α/IL-10比值30，干扰素γ/1L-10比值15）；Th17/Treg比值升高；子宫内膜CD57(+)细胞增多。应注意的是，应在排卵前后，且无发热、上感等问题时进行空腹抽血检测。

二、复发性免疫相关不良妊娠包括的疾病及参与因素

复发性免疫不良妊娠原因很多，但最常见的原因是产科APS，其次是同种免疫异常。通过临床43例患者的诊断情况分布，诊断为产科APS者占76.8%(33/43)，其他为同种免疫异常性不良妊娠等。确诊为产科APS的33例患者中，仅4例为单一产科APS，其他29例均为多诊断，尤其是产科APS+维生素D缺乏最多见(15/29)，其他有叶酸代谢基因突变、高同型半胱氨酸血症、亚临床甲减等。导致复发性不良妊娠的原因绝大部分是多因素。自身免疫合并同种免疫异常占20.23%（71/）；自身免疫合并凝血异常者占76.23%（/）；同种免疫合并凝血异常者占57.26%（/）。APS与其他自身免疫病合并存在较常见（皮肌炎、狼疮、类风湿、干燥综合征、硬皮病、其他结缔组织病、桥本甲状腺炎）等。

三、复发性免疫相关不良妊娠的诊断

3.1复发性免疫相关不良妊娠的诊断标准首先判断反复不良妊娠患者，是否符合已知自身免疫病的诊断分类标准。若不符合标准，且≥1种风湿病症状或体征和（或）≥1种自身抗体阳性，可考虑诊断为未分化结缔组织病。但大多数情况下，临床患者没有任何风湿病表现，而仅仅抗磷脂抗体谱阳性，可考虑患者是否为抗磷脂综合征。同种免疫异常性复发性不良妊娠的理想诊断条件是，必要条件是封闭抗体阴性，充分条件是夫妻双方HLA相似性高，参考条件是未找到导致复发性不良妊娠的其他因素。在临床实践中，很难排除其他因素，多数情况下，多因素同时存在。3.2产科APS的诊断APS是复发性免疫相关不良妊娠最常见的原因。很多医生往往参考国外年发布的APS悉尼标准，但国外对反复不良妊娠（反复流产）患者进行研究发现，符合经典APS诊断分类标准者仅占10%~15%，约80%的复发性不良妊娠患者虽不符合经典产科APS诊断标准，但按APS治疗，却是有效的，因此说明经典APS标准存在有缺陷，主要缺陷如下。

缺陷一：包含的病态妊娠少

经典APS诊断分类标准中，病态妊娠仅包括死胎、早产、严重子痫或先兆子痫、严重胎盘功能不全和自然流产，而少见的表现未提及，如反复(2次以上)辅助生殖失败、宫颈机能不全、长期不孕、宫外孕、羊水减少和脐带扭转等，尤其是反复试管婴儿失败。值得注意的是，同一个患者可能出现多种类型的不良妊娠，也可能会被诊断为产科APS。

缺陷二：要求抗磷脂抗体谱中高滴度

研究发现，虽然产科APS患者的抗磷脂抗体滴度较低，但低滴度与高滴度抗磷脂抗体一样，同样致病，低滴度与中高滴度抗磷脂抗体阳性患者发生复发性流产、胎死宫内和先兆子痫的机率无明显差别。已有文献资料建议，低滴度抗磷脂抗体阳性适于产科APS的诊断。

缺陷三：抗磷脂抗体谱仅包括三种自身抗体(ACL、β2-GPI抗体和LA)

不可否认的是，ACL、β2-GPI抗体和LA三种典型抗磷脂抗体与APS相关性最强。在多数情况下，IgG-ACL对习惯性流产预测及特异性最强。Lockshin等多中心前瞻性观察显示，不管有无SLE，LA阳性者发生不良妊娠风险最高。回顾性多中心病例对照研究发现，LA、aCL和抗β2GPI同时阳性是不良妊娠的独立危险因素。还有研究显示，LA或β2GPI单独阳性是不良妊娠最好的预测因素。但是，抗磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体和狼疮抗凝物均阴性(血清阴性APS)并不能否认APS的诊断。与经典APS相比，血清阴性APS的产科临床表现无显著差异，血清阴性APS应用经典APS治疗方案后症状得到改善。三大经典抗磷脂抗体阴性的原因，除检验方法不敏感、治疗后抗体可能转阴外，更大的可能性是存在非经典的抗磷脂抗体谱，包括抗磷脂酰乙醇胺、抗磷脂酰丝氨酸、抗膜联蛋白A2和A5、抗凝血素抗体等。国外已有研究显示，它们或多或少与产科并发症有关。

缺陷四：需间隔12周后，再次复查抗磷脂抗体为阳性

要求间隔12周再次复查抗磷脂抗体谱的目的是排除一些引起阳性的其他疾病或药物等。实际上，间隔6周基本上就可排除其他因素导致的阳性。基于APS悉尼标准诊断产科APS存在的不足、5年Deepa“非标准化”产科APS诊断标准以及我们的临床观察结果，我们提出未来产科APS分类诊断标准如下图。经统计发现，符合产科APS新诊断标准的例复发性不良妊娠患者，最多的不良妊娠是孕10周内的复发流产和反复辅助生殖不着床。检测各种抗磷脂抗体阳性所占的百分比，传统的三大抗磷脂抗体阳性者仅占4%，而其他患者出现9种非典型抗磷脂抗体中的1项或1项以上阳性（每一种抗体阳性率在17%~26%）。根据新标准，多数患者能得到及时诊治，最终成功妊娠和分娩。

四、复发性免疫相关性不良妊娠的治疗

4.1复发性免疫相关性不良妊娠治疗措施复发性免疫相关性不良妊娠的治疗措施很多，包括性激素、抗凝、抗血小板凝集、免疫抑制剂和生物制剂、淋巴细胞主动免疫、其他（维生素E等）、中药等。4.2复发性免疫相关性不良妊娠的治疗策略应遵循“全面检查、严密监测、尽量少用药和个体化治疗基础上的综合治疗”作为总体原则。年龄小、失败次数少的首次治疗可选择最简单方案，若简单方案仍失败或年龄较大且失败次数多，可采用联合方案或强化方案。4.2.1药物选择依据应根据如下情况来选择药物及其种类：(1)所患免疫病种类：如干燥综合征、系统性红斑狼疮和未分化结缔组织病，以小剂量激素+羟氯喹为基础,可配合其他药物的治疗；抗磷脂综合征以阿司匹林+低分子肝素为基础，可配合小剂量激素和（或）羟氯喹等治疗；系统性红斑狼疮合并抗磷脂综合征则以小剂量激素+羟氯喹+阿司匹林+低分子肝素为基础，可配合其他药；同种免疫异常者以小剂量激素+环孢素，可配合其他药物治疗，必要时，可进行淋巴细胞主动免疫。(2)严重程度；(3)疾病活动度；(4)其他：包括既往治疗状态、患者年龄和失败次数等。4.2.2治疗起始终止依据治疗起始终止应依据患者曾出现不良妊娠的最大孕周数、严重度及化验检查，综合分析，灵活应用。如曾有孕早期不良妊娠者，则孕前1-4周开始治疗(如阿司匹林提前1月)；曾有孕中晚期不良妊娠者，则强调持续不中断治疗；免疫和凝血指标持续明显异常者，孕期不建议中断治疗。4.2.3防止过度治疗过度治疗表现为：（1）仅有1~2次孕早期不良妊娠，以降低某项指标(TNFα或抗磷脂抗体)作为治疗目标，治疗药物过多，量过大,时间过长，把免疫球蛋白和抗TNFα生物制剂作为一线用药。（2）在排除或未排除潜在感染因素情况下,使用多种大剂量免疫抑制类药（不恰当地借鉴狼疮多靶点方案）,导致潜在感染复发或发生严重感染。年美国风湿病学会关于风湿病和肌肉骨骼疾病生殖健康管理指南提出，针对产科APS的治疗，主要使用小剂量阿司匹林加低分子肝素加羟氯喹治疗，而反对应用小剂量糖皮质激素，这也体现了尽量简化治疗的方针。不过，对于难治性、合并明确风湿症状如关节炎、合并雄激素增高的多囊卵巢综合症等患者，可使用小剂量糖皮质激素治疗。

五、总结

临床治疗需重视复发性免疫相关不良妊娠。引起复发性不良妊娠最常见的原因是典型或非典型APS，需全面查免疫学指标，尤其是典型或非典型抗磷脂抗体等。复发性免疫相关不良妊娠的总体治疗原则包括：全面检查、严密监测、尽量少用药及个体化治疗基础上的综合治疗,防止过度治疗。

刘湘源教授

主任医师，教授，博士生导师。医院风湿免疫科创始人，北京大学医学部风湿免疫学系副主任，中国医师协会风湿免疫定期考核委员会主任委员，中华风湿病学会第八届中青年委员会副主任委员和第十届全国委员，中国医师协会免疫吸附委员会常委兼副秘书长，海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫学专家委员会常委，北京市医师协会风湿免疫分会常委，国家考试中心命题专家委员会委员,《中华临床免疫与风湿病》杂志副主编，《GoutandHyperuricemia》、《医学参考.风湿免疫频道》和《中华临床医学杂志》编委，《中华医学杂志》、《中华风湿病学杂志》、《北京大学学报.医学版》和《InternJRheumDis》审稿专家。获7项国家自然科学基金项目和1项北京市自然科学基金课题，参与2项“十一五”国家科技支撑研究项目。获省部级科学技术进步一等奖2项和三等奖1项，获得国家专利一项。发表学术论文余篇，其中SCI检索28篇。主编或主译专著9部，参与编写专著10余部。擅长复发性免疫性不良妊娠、痛风和类风湿关节炎等风湿免疫病的诊治，成功诊治了成千上万名绝望的与免疫相关的自然流产、试管婴儿不能着床或流产、不育不孕、羊水减少、脐带扭转、宫内发育迟缓、胎盘绒毛膜下血肿形成、妊娠高血压、先兆子痫、早产、胎死宫内、胎儿畸形和心脏传导阻滞等患者，被老百姓誉为风湿届的“送子大医生”，7年和8年连续两年荣登胡润中国好医生榜。